Donald Sutherland-et az amerikai filmek tették híressé, bár ő maga kanadai. Sajátos külsejének az idő múlása használt: hófehér hajú, vonzó megjelenésű idős úr lett belőle, aki egyforma erővel képes megjeleníteni rokonszenvesen kedves és hátborzongatóan ellenszenves, sőt beteges figurákat. A születési év homályban hagyása primadonna-szokás - lehet, hogy idén már a 77. születésnapját ünnepli - a rendelkezésre álló források egy része szerint ugyanis 1934-ben született.
Donald McNicol Sutherland Dorothy Isobel és Frederick McLae Sutherland gyermekeként született 1935. (?) július 17-én a New Brunswick tartománybeli Saint Johnban. 14 évesen rádiós lemezlovas volt, de nem készült színésznek. Tanulmányait Victoria College-ban és a Torontói Egyetemen végezte mérnök szakon. (Itt találkozott első feleségével Lois Hardwickkal. Házasságuk 1959-től 1966-ig tartott.)
Az egyetemen fedezte fel magában a színészet iránti vonzalmat, így belépett az intézmény színjátszó csoportjába. Az elismerő vélemények végleg a színjátszás felé fordították: először a londoni Királyi Zene- és Drámaművészeti Akadémiára akart beiratkozni, de ott 193 centis magassága és nem túl megnyerő arcberendezése miatt elutasították. A nagyra nőtt színészpalánta repertoárszínházaknál kezdett dolgozni, s epizódszerepeket kapott televíziós sorozatokban.
A filmvásznon 1964-ben mutatkozott be az Élőhalott kastélya című olasz horrorfilmben. Kettős szerepe - egy fiatal katonát és egy öreg boszorkányt játszott - meggyőzte a rendezőket és foglalkoztatni kezdték (pld. Kinyírlak drágám, Fanatic, A Bedford incidens -1965. stb).
1967-ben jött A piszkos tizenkettő és vele az ismertség. Robert Aldrich rendező egy retardált gyilkos szerepét bízta rá a nagy sikerű háborús filmben.
Ezután már főszerepeket kapott és az 1970-es évek elejére sztár lett. A világhírnevet Hawkeye Pierce szerepe hozta meg számára Robert Altman M.A.S.H. című filmjében, amelyben Elliott Goulddal fergeteges párost alkottak. Még tartott a vietnámi háború, amikor a filmet bemutatták, így a koreai háború szkeptikus tábori sebésze kultikus figurává nőtt. (1999. októberében ezer brit orvos véleménye alapján "Sólyomszem" Pierce lett a legnépszerűbb filmes doktor, megelőzve a Vészhelyzetbeli Ross doktort is.)
1970-ben készült el a Kelly hősei című háborús vígjáték, amelyben Clint Eastwood és Telly Savalas voltak a partnerei.
A következő évben New Yorkban nyomozó vidéki magándetektívet játszott Alan J. Pakula Klute című lélektani thrillerjében a prostituáltat alakító Jane Fonda oldalán.
Ebben az időszakban politizált is, hangoztatta háborúellenes nézeteit, Jane Fondával együtt részt vett a vietnámi háború elleni tiltakozásokon. Közben folytatta munkáját Hollywoodban is, sikert aratott a Ne nézz vissza! (1973.) és A sáska napja (1975.) című filmekben.
1976-ban Európában forgatott. Eljátszotta Fellini Casanovájának címszerepét. Sokak szerint élete legjobb alakítását nyújtotta. (Ő maga is nagy rajongója volt a női szépségnek világéletében, de mindig mértéktartóan és a jó ízlés határain belül maradva.)
Ugyanebben az évben egy fasiszta intéző taszító figuráját játszotta el Bertolucci Huszadik század című filmjében. Robert Redford négy Oscar-díjas Átlagemberek (1980.) című filmjében pedig az apát játszotta megrendítő hitelességgel.
1981-ben nagy sikere volt a Tű a szénakazalban 
című izgalmas kémfilmben, amely Ken Follett második világháborús bestselleréből készült.
Karrierje ezután megtorpant, majdnem tíz éven keresztül egyik felejthető filmet a másik után forgatta. A sort 1989-ben az a szerep törte meg, amelyet a Száraz fehér évszak (Forrongó évszak című Johannesburgban játszódó fajüldözés-ellenes filmben játszott.
A kilencvenes évektől főleg fontos mellékszerepekben volt látható: JFK - A nyitott dosszié (1991.),
Zaklatás (1994.) , Vírus (1995.).
A televízió számára 1995-ben készült a Az X polgártárs, amelyért Emmy- és Golden Globe-díjat kapott.
2000-ben forgatta Clint Eastwooddal és több hasonló idősödő sztárral az önironikus Űrcowboyok című filmet és feltűnt a Hideghegyben (2003.) és a Büszkeség és balítélet (2005.) c. filmekben is.
2005-ben a legjobb mellékszereplőnek járó Golden Globe-bal jutalmazták Sutherlandet Az Elnöknő című tévésorozatban nyújtott alakításáért, és "bezsebelt" egy Golden Globe-ot három évvel korábban a Háború a háborúról című filmért is.
Sutherland 2009 nyarán Magyarországon forgatott, a Katedrális című Ken Folett-regényből készülő minisorozatban , a bemutató 2010. második felében volt.
2011 áprilisában mutatták be a magyar mozik A mestergyilkos című filmjét.
Magánélete nem a nyilvánosság előtt zajlik. Jelenleg a harmadik házasságában él, előző két feleségétől (Shirley Douglas, Francine Racette) összesen öt gyermeke van, köztük Kiefer Sutherland, aki szintén ismert filmszínész. Mostani feleségével már több mint három és fél évtizede élnek együtt nagy megértésben.
Donald Sutherland 2011 januárjában csillagot kapott a Hollywoodi Hírességek Sétányán.
Donald Sutherland a közeljövőben a tévében:
Édes, drága titkaink- Sorozat+, 2011-07-16 07:05, 2011-07-16 17:00, 2011-07-17 07:05, 2011-07-17 17:00, 2011-07-23 07:05, 2011-07-23 17:00, 2011-07-24 07:05, Cool TV, 2011-07-24 11:00, Sorozat+, 2011-07-24 17:00, Cool TV, 2011-07-25 03:05
A nagy vonatrablás - M1, 2011-07-17 21:05, FilmMúzeum, 2011-07-16 18:55, 2011-07-17 15:05
Frankenstein- Filmbox Extra, 2011-07-17 18:05, 2011-07-27 01:15
A piszkos tizenkettő - Cartoon Network/TCM, 2011-07-19 03:35, Prizma TV, 2011-07-24 22:05
Astro Boy- HBO2, 2011-07-19 14:10, 2011-07-25 15:10
Klute - FilmMúzeum, 2011-07-20 22:55
Lánglovagok - Cinemax, 2011-07-21 03:30, 2011-07-22 03:30
A Sakál árnyéka - TV2, 2011-07-22 21:25
A lókötő művész - HBO, 2011-07-23 02:15
Kelly hősei - Film+, 2011-07-23 18:15, 2011-07-24 14:30
Utolsó kommentek